Against the Grain: Et alternativt syn på Alzheimers

Against the Grain: Et alternativt syn på Alzheimers

Duke neurologi professor Allen Roses

Gennem hele sin karriere har Duke University neurologiprofessor Allen Roses udfordret det, der i årtier har været den fremherskende ortodoksi inden for Alzheimers forskning: nemlig 'amyloidhypotesen', som antyder, at et protein kaldet beta-amyloid tilstopper hjernen, dræber neuroner og forårsager demens forbundet med Alzheimers sygdom. Men 'beta-amyloid er resultatet [af Alzheimers] snarere end en årsag,' siger han.

I mere end 20 år har Roses, 72, forfulgt en anelse om, at demens hos Alzheimers patienter stammer fra en manglende evne i hjernen til at metabolisere energikilder, såsom glukose og ilt. Udløseren, hævder han, er variationer i to gener - ApoE og TOMM40 - som i sidste ende hæmmer mitokondrier i at levere energi til neuroner, hvilket får dem til at dø. En voksende mængde publiceret litteratur understøtter hans teori, siger Roses, men i det store og hele 'er han blevet fuldstændig ignoreret' af feltet.



Stridsfuld og stikkende, når den krydses, men mangler ikke humor (han opkalder sine startups efter rødvine), Roses er flyttet fra den akademiske verden til industrien og tilbage igen, overlevet finansiering af tørke og endda frontet sine egne penge for at etablere sin disk -teori til det, han har kaldt 'amyloid-kulten.'

'I alle disse år har Allens holdning været meget stejlt imod [fokus på] amyloid,' siger Dmitry Goldgaber, en Alzheimer-ekspert ved Stony Brook University i New York, som har kendt Roses siden 1986. 'Min holdning var, at vi faktisk ved ikke, hvor vigtigt amyloid er,” tilføjer han.

Amyloids stigning i feltet går tilbage til 1970'erne, da National Institutes of Health (NIH) dannede Nationalt Institut for Aldring (NIA). Alzheimers var et stort forskningsområde, og en central observation, der fremkom fra NIA-støttede undersøgelser, var, at Alzheimers patienter havde en ophobning af unormale beta-amyloidproteiner, såvel som et andet protein kaldet tau, som tilsammen danner plaques og sammenfiltringer, der synes at være giftig for neuroner.

EN banebrydende papir af George Glenner i 1984, der beskriver strukturen af ​​beta-amyloid, fik molekylærbiologer og genetikere til at interessere sig for området. 'Det var her, den [moderne] amyloidhistorie begyndte,' husker Zaven Khachaturian, der er kendt som 'faderen til Alzheimers forskning' i USA for at føre tilsyn med arbejdet på området ved NIA (han bemærker, at videnskabsmænd først observerede amyloide plaques under mikroskop i 1906). 'Dette var nyttigt fra et programudviklingssynspunkt, fordi det gav et attraktivt og publicerbart forskningsområde.'

På det tidspunkt, hvor Glenners papir kom ud, vidste forskerne allerede, at der var to typer af Alzheimers: en sjælden, tidligt debuterende form, der forekommer hos mennesker før 65 år, og en sent-debuterende version, der tegner sig for 90 procent af alle Alzheimers patienter. Selvom de forskellige former for Alzheimers kan vise forskellige symptomer, kan niveauer af beta-amyloid være forhøjet i begge typer. (Hvor ens tidligt debuterende Alzheimers er til den sent debuterende form af sygdommen er fortsat et spørgsmål om igangværende debat.)

Beta-amyloid er resultatet af Alzheimers, snarere end en årsag.

I slutningen af ​​1980'erne gjorde forskerne fremskridt med at opdage de genetiske fundamenter for den tidligt opståede form. Først Stony Brooks Goldgaber identificeret placeringen af ​​et gen kaldet APP, som laver et protein, der, når det nedbrydes af enzymer til mindre fragmenter, bliver til beta-amyloid. Derefter a opdagelse fandt i begyndelsen af ​​90'erne ud af, at en mutation i APP forårsager en større ophobning af beta-amyloid. Teorien er nu accepteret, at en person, der arver visse mutationer i APP, sandsynligvis vil få den tidligt opståede form for Alzheimers.

Omtrent samtidig med, at APP-mutationen blev opdaget, overraskede et hold ledet af Roses hos Duke feltet med endnu en finde angående et gen kaldet ApoE, som er involveret i kolesteroltransport: At arve en bestemt version eller allel af genet - kaldet ApoE4 - ser ud til at øge risikoen for sent opstået Alzheimers ved at påvirke den alder, hvor en person udvikler sygdommen.

For eksempel kan en person med en kopi af allelen opleve symptomer i en tidligere alder, end hvis de slet ikke havde en kopi, og en person med to kopier kan vise tegn tidligere end en person med en enkelt kopi af allelen. Mere end 25 procent af den kaukasiske befolkning bærer en kopi af ApoE4, og to procent bærer to kopier, ifølge NIH , selvom det at bære allelen ikke garanterer, at nogen vil få Alzheimers.

ApoE4-variationen 'er uden tvivl, nu og sandsynligvis for evigt, den mest potente og vigtige genetiske faktor i sen-debuterende Alzheimers sygdom,' ifølge Samuel Gandy, associeret direktør for Mount Sinai Alzheimers Disease Research Center i New York City. Men Gandy, kendt på området som amyloidekspert, påpeger også, at blandt ApoE4s vigtige virkninger er, at det ser ud til at fremme beta-amyloidopbygning. 'Mit gæt er, at Allen ville sige [dette er] 'sandt, men uvigtigt',' skrev han i en e-mail.

Mens indflydelsen fra ApoE4 nu er accepteret, da Roses offentliggjorde sine resultater i 1993, var det videnskabelige samfund i tvivl om, at et gen involveret i kolesteroltransport også ville være involveret i Alzheimers. Nogle forskergrupper havde problemer med at kopiere hans resultater. Andre karakteriserede Roses' arbejde som 'radikalt' og 'destabiliserende' for bioteknologiske startups, der udviklede lægemidler baseret på amyloidhypotesen.

Khachaturian siger, at han gjorde en 'bevidst indsats' for at skabe et afbalanceret program på NIA, der understøttede forskellige perspektiver, såsom Roses, som han kalder en 'maverick.' Men amyloidhypotesen fik mest opmærksomhed såvel som finansiering. 'Reviewgrupperne inden for NIH eller de [medicinske] tidsskrifter blev overbevist om, at [proteiner såsom] amyloid og tau var hoveddelen af ​​historien, og alt andet, der kom, blev miskrediteret,' siger Khachaturian. 'Så det begyndte en proces med at skabe en videnskabelig ortodoksi, der satte skyklapper for muligheden for, at der er andre faktorer, der var involveret.'

Roses siger, at han stoppede med at modtage finansiering i 1997 til sin forskning hos Duke på grund af hans holdning mod amyloid og blev tvunget til at tage et industrijob hos GlaxoWellcome (nu GlaxoSmithKline). I et årti der fortsatte han med at undersøge ApoE4's rolle i Alzheimers og at teste sit alternativ til amyloidhypotesen. Roses vendte til sidst tilbage til Duke i 2007, og to år senere lancerede opstarten Zinfandel Pharmaceuticals for at flytte sin forskning ind i større forsøg med en farmaceutisk partner.

Efter årtier med at stoppe med Alzheimers-puslespillet, vedrører Roses' overordnede forklaring på, hvad der forårsager den sent opståede sygdomsform den effekt, genvarianter, såsom ApoE4, har på mitokondrier - de 'motorer', der bruger ilt og glukose til at forsyne celler med energi.

Mitokondrier er afgørende for den normale funktion af neuroner, som har brug for energi til at kommunikere med hinanden. Men i modsætning til andre celler i kroppen, kan neuroner ikke reproducere. Følgelig, når mitokondriemotorer sænker farten - som de gør med alderen - fratager de neuroner livsvigtigt brændstof. Da energiudsultede neuroner dør uden noget til at erstatte dem, forringes hjernens kognitive funktioner også.

Amyloid-troen er obligatorisk, og forskere føler, at de er nødt til at hylde for at få deres papir gennemgået eller accepteret. Det er uheldigt.

Nødvendigt for normal mitokondriefunktion er et gen kaldet TOMM40. I 2009, Roses' hold rapporteret at forskellige længder af en genetisk variation i TOMM40, i overensstemmelse med variationer i ApoE-genet - placeret ved siden af ​​på det samme kromosom - afbryder mitokondriefunktionen i neuroner. I undersøgelser udført til dato har Roses' team vist, at ved at teste patienter for variationer i TOMM40 og ApoE, kan de identificere dem, der har forringet mitokondriefunktion og derfor har den højeste risiko for at miste hukommelse og tænkeevner på grund af Alzheimers før 80 år. .

Involveringen af ​​TOMM40 kan også hjælpe med at forklare tilstedeværelsen af ​​beta-amyloid hos patienter med sent debuterende Alzheimers, ifølge Roses. Genet laver et protein, der sender aggregater af andre proteiner ind i mitokondrierne - og et af disse proteiner er forløberen for beta-amyloid. 'Amyloidplakken er ikke ren,' siger Roses.

Baseret på denne kumulative forskning har Roses' team udviklet en algoritme, som han siger kan forudsige, om et sundt individ mellem 65 og 83 år har øget risiko for at udvikle kognitiv tilbagegang på grund af Alzheimers inden for fem år. Det algoritme faktorer i en persons alder og genetiske variationer i ApoE og TOMM40.

Endnu, nogle forskere forsøg på at replikere Roses' arbejde har ikke fundet en sammenhæng mellem TOMM40 og alderen for Alzheimers debut. Roses har imødegået, at disse grupper ikke udfører hans forskning korrekt, og at arbejdet involverer komplicerede diagnostiske metoder. 'Fordi TOMM40 [forskning] ikke er så let at replikere, som ApoE4 [forskning] var,' siger Roses, 'det første de siger igen er, at dataene er forkerte.' Khachaturian peger også på vigtige metodologiske forskelle mellem andre gruppers forskning og Roses, der førte til de divergerende resultater. 'De brugte ikke de samme analytiske metoder som Roses,' siger han.

Hvor nogle videnskabsmænd sætter spørgsmålstegn ved hans resultater, Roses' teori vinder dog indpas blandt andre. For eksempel udgav Russell Swerdlow, direktør for University of Kansas Alzheimers Disease Center, en papir med titlen 'Alzheimers sygdom mitochondrial cascade hypothesis', hvori han anerkendte, at mens mitokondriers rolle i sent-debuterende Alzheimers er 'kontroversiel', så finder den tilhængere, efterhånden som flere beviser akkumuleres.

Swerdlow er i de tidlige stadier af at replikere Roses' TOMM40-arbejde og har set lignende tendenser i en lille gruppe patienter. Der er også andre grupper, der har været i stand til at finde en sammenhæng mellem TOMM40 og alderen for Alzheimers debut, ifølge Roses.

Men den største test af Roses' algoritme er en 5.800-personers, fem-årig, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret forsøg i øjeblikket i gang gennem et samarbejde mellem hans startup Zinfandel Pharmaceuticals og det japanske lægemiddelfirma Takeda Pharmaceutical. Hvis undersøgelsen viser, at algoritmen gør, hvad den er designet til at gøre, kan resultaterne give feltet, hvad det desperat mangler: en måde at forudsige, om en person er i fare for at udvikle kognitive problemer fra sent opstået Alzheimers sygdom.

For deltagere, der anses for at have høj risiko af algoritmen, tester efterforskerne også, om en meget lav dosis af et lægemiddel kaldet pioglitazon kan forsinke begyndelsen af ​​hukommelses- og tankesvækkelser. Hvis et lægemiddel var tilgængeligt i dag, som afværger demens med fem år, ville det reducere omkostningerne til patientbehandling med 50 milliarder dollars inden 2020, siger Alzheimers Association skøn . Gnavere og menneskelige undersøgelser har allerede vist, at lavdosis pioglitazon forbedrede mitokondriefunktionen og gjorde dem i stand til bedre at metabolisere energikilder.

'På et tidspunkt, hvor folk er ved at lide af mitokondriel utilstrækkelighed i deres hjerne, er formålet med undersøgelsen [med Takeda] at fordoble antallet af mitokondrier og øge deres evne til at metabolisere glukose og ilt,' siger Roses.

Amyloid-hypotesen, i mellemtiden, har mistet noget damp. For eksempel er den præcise rolle af beta-amyloid hos mennesker med eller uden Alzheimers stadig ikke godt forstået på trods af årtiers forskning. Og nogle mennesker med amyloid plaques lider ikke af kognitive svækkelser eller Alzheimers, hvilket betyder, at tilstedeværelsen eller fraværet af amyloid ikke er nok til at afgøre, om nogen har sygdommen. (FDA anbefaler i øjeblikket, at læger bruger billedbehandlingsværktøjer, der kan spotte amyloid, mens de også anvender et batteri af andre tests, når de screener for Alzheimers.)

Ydermere har en række forsøg, der sigter mod at udvikle lægemidler, der målretter og skyller ud beta-amyloid, ikke formået at forbedre patienternes kognition, selvom lægemiddelproducenten Biogen for nylig havde en vis succes. I sidste måned, virksomheden fremlagde data fra et lille forsøg, der viser, at et eksperimentelt lægemiddel ikke kun reducerede amyloidplak hos patienter med let sent-debuterende Alzheimers, men også bremsede deres mentale tilbagegang. Gandy fra Mount Sinai's Alzheimers Disease Research Center peger på undersøgelsen som et af 'hovedargumenterne til fordel for amyloidhypotesen' til dato.

De fleste af Alzheimers forskningsartikler fortsætter også med at anerkende amyloid, ifølge Khachaturian, der er chefredaktør for tidsskriftet Alzheimers og demens . 'Det er blevet en del af traditionen på området,' siger han. 'Amyloid-bekendelsen er obligatorisk, og forskere føler, at de er nødt til at hylde for at få deres papir gennemgået eller accepteret. Det er uheldigt.' På sin side forbeholder Khachaturian sig den endelige dom over amyloidhypotesen, indtil flere lægemiddelforsøg er afsluttet.

Hvad angår Roses, tilbød molekylærbiologen James Watson (af DNA-dobbelthelix-berømmelse) et perspektiv i sin bog DNA: Livets hemmelighed : 'Intet ... giver Roses mere glæde end en mulighed for at bevise, at alle andre tager fejl.' I forsøget på sin nye tilgang til Alzheimers gåde er Roses blevet tryg ved at stå alene. 'Videnskab er ikke en pøbelopinion. Videnskab er, hvad dataene siger,” siger han. 'Desværre er 90 procent af feltet inden for Alzheimers forskning kun interesseret i én slags data.'