Er generiske lægemidler det samme som lægemidler?

Er generiske lægemidler det samme som lægemidler?

Det følgende er et uddrag fra Generisk: The Unbranding af moderne medicin , af Jeremy A. Greene

Stillet over for en bred hylde af næsten identiske allergimidler, hvordan ved du, hvilken du skal vælge? Måske vælger du den billigste og tænker, hvis de alle er ens, hvorfor så betale mere? Alligevel er der i baghovedet en vedvarende bekymring for, at køb af et lægemiddel til nedsat pris vil udsætte dig for utallige risici. Eller måske vælger du den dyreste og tænker, hvorfor tage chancer med mit helbred? Men også dette køb kommer med den nagende bekymring, at du simpelthen bliver flået. Det generiske lægemiddel fremkalder et paradoks af lighed: vi tror, ​​og alligevel tror vi ikke, at lignende ting er det samme. Vi tror, ​​og alligevel tror vi ikke, at lignende ting er forskellige. Og vi er ikke sikre på, hvilke bevisformer der skal overbevise os om deres udskiftelighed.



Da generiske lægemidler bredt blev introduceret til den amerikanske offentlighed i senator Gaylord Nelsons høringer om lægemiddelindustriens konkurrenceproblemer i slutningen af ​​1960'erne, blev deres udskiftelighed med mærkenavnslægemidler antaget på grund af kemisk identitet. Hvis en tablet af Parke-Davis's antibiotikum Chloromycetin blev malet op med morter og støder, udsat for massespektroskopi sammen med en lignende tablet af generisk chloramphenicol, og begge viste sig at indeholde 250 mg af den aktive forbindelse, skulle disse to tabletter ikke være fuldstændigt udskiftelige som terapeutika?

Men kemi er ikke den eneste relevante videnskab om lighed. To piller med den samme mængde af den samme aktive terapeutiske ingrediens kan forårsage forskellige virkninger på den menneskelige krop, hvis de opløses på forskellige tidspunkter i maven, hvis deres aktive principper optræder i forskellige hastigheder i blodbanen, eller hvis deres bindemidler, fyldstoffer, farvestoffer , og shellakbelægninger påvirker deres virkning i menneskekroppen på forskellige måder. Et lægemiddel kan ikke reduceres til et molekyle. Selv den enkleste tablet skal forstås som en kompleks teknologi til at levere et molekylært middel fra omverdenen til en række indre kropssteder, der er nødvendige for farmakologisk virkning.

I anden halvdel af det tyvende århundrede blev kemiske påstande om lægemiddelækvivalens kompliceret af en lang række andre videnskabelige demonstrationer af forskel, fra discipliner så forskellige som fysiologi, epidemiologi, økonomi og markedsføringsvidenskab. Helt nye undersøgelsesfelter dukkede op for at dokumentere forskellene mellem mærkenavne og generiske lægemidler, og disse felter krævede helt forskellige undersøgelsesobjekter for at demonstrere lighed: absorptionsfysiologien, molekylærbiologien af ​​celleoverflademedicinsreceptorer, ledelsesvidenskaberne kvalitetssikring. Disse nye videnskaber om forskel kunne også vendes om for at danne lighedsvidenskaber: det sæt af regler, love, analyser og metrikker, der bruges til at bevise, hvornår to objekter var ens nok til at kunne udskiftes.

I en indsigtsfuld udforskning af den rolle, regulatorer spiller i udviklingen af ​​nye videnskabelige felter, har Dominique Tobbell og Daniel Carpenter fortalt den vej, hvormed ældre fysiske og kemiske beviser for lighed blev fortrængt af mere komplekse protokoller til at demonstrere biologisk ækvivalens eller 'bioækvivalens. ” De peger på Hatch-Waxman Act af 1984, som inkluderede testning af biotilgængelighed hos raske frivillige som en del af Food and Drug Administrations forkortede New Drug Application-vej for godkendelse af alle generiske lægemidler, som bevis på ankomsten af ​​biologiske over kemiske tilstande. at bevise lighed.

Men problemet med generisk ækvivalens blev ikke blot løst ved politisk bipartiskhed eller ved at erstatte et kemisk bevis på lighed med et biologisk bevis på lighed. Et par måneder efter vedtagelsen af ​​Hatch-Waxman Act, indgav en gruppe ledet af den kliniske farmakolog Louis Lasagna, en gruppe i spidsen for den kliniske farmakolog Louis Lasagna, en anmodning om Freedom of Information Act med krav om 'større gennemsigtighed' i, hvordan FDA faktisk fastslog bioækvivalensen af første tre generiske versioner af Roches Valium. På et årsdagen for vedtagelsen af ​​lovforslaget, der bar hans navn, udstedte senator Orrin Hatch en benægtelse af, at videnskaben om bioækvivalens havde løst problemerne med mærke/generisk forskel: 'Det var aldrig min forståelse, at accepten af ​​betingelserne fra sidste års lovforslag ville på en eller anden måde udelukke denne diskussion. Nogle af de forskningsbaserede virksomheder accepterede den generiske lægemiddeltitel af nød, fordi de mente, at det var det værd for at opnå patentgendannelse; men ikke, som repræsentant Waxman eller generika, fordi de mener, at bioækvivalens ifølge FDA-standarder altid betyder terapeutisk ækvivalens.' Ifølge Hatch var den 'underliggende forudsætning' for lovforslaget ikke ratificeringen af ​​bioækvivalens som en guldstandard, men snarere 'princippet om, at generiske lægemidler skal være det samme som innovatoren i alle væsentlige henseender.'

Generiske lægemidler har aldrig været identiske i alle henseender med deres oprindelige modstykker; snarere, som Hatch foreslår, afhænger deres udskiftelighed af at være ens på måder, der er enige om at have betydning. Ud over bioækvivalens var mange former for ligheder og forskelle stadig åbne for konkurrence. Konkurrerende beviser for terapeutiske forskelle kunne involvere laboratoriereagenser, højfølsomhedsmåleskalaer, gaskromatografi, fordøjelse af en tablet med simuleret mavesaft i et bægerglas, stikprøvekontrol af tabletformer på samlebånd, blodstrømsmålinger af terapeutiske biomarkører eller epidemiologien patientens erfaring med brand-generisk skift. Denne bog kortlægger fremkomsten af ​​disse mange videnskaber om terapeutisk lighed som praksisser, der udgør meget forskellige måder at bevise, at biomedicinske objekter er eller ikke er de samme.

AT GØRE TING TIL SAMME

I århundreder har farmaceuter, læger, fabrikanter og regulatorer kigget på farmakopéer for at bedømme påstande om terapeutisk lighed og forskel. I tidligere kapitler undersøgte vi rollen som disse kompendier i at ordne og (generisk) navngive terapiens verden.

Men farmakopéen var altid meget mere end blot en bog med officielle navne. Det var en standardiseringsteknologi. Listerne under hver indgang kædede ord sammen med ting og beskrev protokoller om identitet, renhed og nøjagtighed, så læseren kunne fastslå, at den genstand, man holdt i ens hænder, faktisk var den terapeutiske forbindelse, som recepten kræver.

For at tage et eksempel fra det tidlige tyvende århundrede, oplistede 1900 (8.) udgaven af ​​United States Pharmacopoeia følgende kemiske identitetsbeviser som en del af sin indgang for det narkotiske morfin:

Når den opvarmes langsomt til omkring 200° C. (392° F.) antager den en brun farve, og når den opvarmes hurtigt, smelter den ved 254° C. (489,2° F.). Ved antændelse fortæres det langsomt uden at efterlade en rest. Dens vandige opløsning viser en alkalisk reaktion på rødt lakmuspapir. . . Svovlsyre indeholdende en krystal af kaliumiodat giver med Morfin en mørkebrun farve. (Kodein giver en mosgrøn farve, der skifter til brun, og narkotin en kirsebærrød farve). . . Ved tilføjelse af 4 Cc. af kaliumhydroxid T. S. til 0,2 Gm Morfin, bør der opstå en klar opløsning, fri for enhver uopløst rest, (fravær af og forskel fra forskellige andre alkaloider), og ingen lugt af ammoniak bør være mærkbar (fravær af ammoniumsalte).

Disse beviser for terapeutisk identitet faldt i fem grundlæggende kategorier: identifikation, assay, vægtvariation, indholdsensartethed og renhed. Af disse fem rangerede identifikationstests først. Nogle tests var kvalitative, hvor tilsætning af let tilgængelige reagenser som svovlsyre og kaliumiodid skulle fremkalde en forudsigelig reaktion. Andre tests, såsom måling af smeltepunkter eller kromatografisk analyse af et lægemiddel i opløsning, var kvantitative. Assays evaluerede mængden af ​​lægemiddel til stede i en prøve ved fysiske eller biologiske midler. Vægtvariationstests målte pille-til-pille ændringer i størrelse og derfor i dosis.

Indholdsensartethedstests angiver acceptable grænser for dosisvariation inden for og blandt lægemiddelprøver. Renhedstests fungerede stort set til at identificere stoffer som kodein, ammonium eller 'andre alkaloider', der ikke skulle være til stede i en prøve af morfin. I 1950 blev en sjette standard tilføjet, desintegrationstesten, som målte en tablets evne til at opløses i opløsning.

USP's standarder blev vedtaget som de officielle protokoller for bevis for identitet, renhed og ensartethed af Pure Food and Drug Act af 1906. Alligevel, selvom USA's farmakopékonvention havde en kvasi-offentlig status siden dets første møde i det amerikanske senatskamre i 1820, forblev det en privat bekymring for læger, farmaceuter og producenter af etiske lægemidler. Fordi USP var privat, var dets evne til at formulere standarder afhængig af samarbejde og samarbejde mellem de store lægemiddelfirmaer, som alle ikke desto mindre forsøgte at differentiere deres egne produktlinjer fra hinanden i deres egne marketingstrategier.

Som diskuteret i kapitel 1 solgte den etiske lægemiddelindustri indtil midten af ​​det tyvende århundrede stort set versioner af de samme standardartikler af materia medica. Alle etiske firmaer nød godt af en vis minimal forbrugertillid til farmakopéstandarder, men standarderne blev forstået som et tveægget sværd. Den fremtrædende placering af mærket fra U.S.P. eller N.F. på ens produkt adskilt den videnskabelige markedsføring af etiske lægemidler fra den proprietære lægemiddelproducent. Men samtidig søgte individuelle firmaer også at skelne deres egne interne analyser og kvalitetskontrolprocedurer som på en eller anden måde overlegne i forhold til standardminimum. Som teknologihistorikere har bemærket på mange andre områder - fra riffelfremstilling til elektroteknik - kan industrielle standarder fungere til at øge folkelig og professionel tillid til produkter, mens de stadig forbeholder individuelle producenter en vis specifik knowhow, så de kan gøre krav på deres egne produkter er stadig på en eller anden måde forskellige i selve kriterierne for kvalitet, ensartethed og identitet, som de overordnede standarder formodes at etablere som de samme.

Hver tablet eller skefuld af Squibbs morfinprodukter var derfor sammenlignelige i ét register med de grundlæggende standarder beskrevet i USAs farmakopé, men kun fuldt ud udskiftelige med andre versioner af produktet fremstillet af Squibb – eller det vil Squibbs marketingafdeling have dig til at tro. Afstanden mellem de to standarder, offentlige (USP) og private (Squibb), beskrev den merværdi, en læge, farmaceut eller forbruger ville opnå ved at købe et Squibbbrandet produkt. Alligevel var Squibbs ledere og videnskabelige medarbejdere, sammen med deres kolleger i konkurrerende firmaer som Eli Lilly, Parke-Davis og Upjohn, samtidig medlemmer af USP Revision Committee og spillede en nøglerolle i dannelsen af ​​de offentlige USP-standarder mod som de målte deres egne produkter. Som i mange andre brancher skabte de samme mennesker, der skabte de private standarder, også de offentlige standarder.

Arkitekter af narkotikastandarder bygget i en buffer mellem disse offentlige og private specifikationer, et vagt rum, der skal optages af forretningshemmeligheder og knowhow. For eksempel indeholdt specifikationerne for digitalis - et fremtrædende kardioaktivt middel, der blev brugt meget i løbet af det tyvende århundrede - ikke biologiske analyser før 1916, selvom firmaer som Parke-Davis havde brugt dem i årtier til at hævde, at deres egen digitalis blev produceret til højere specifikationer. Da den første biologiske analysestandard for digitalis blev offentliggjort i United States Pharmacopoeia IX (1916), anbefalede den, at lægemidlet blev analyseret ved 'onehour frog-metoden', hvor digitalis-forgiftede frøer blev sammenlignet med en kontrolgruppe; detaljerne i frømetoden blev efterladt bevidst vage. Først i 1939, efter omfattende kritik af variabiliteten af ​​United States Pharmacopoeia Digitalis Reference Standard, samlede ti samarbejdende laboratorier resultaterne af mere end tres tusinde frøer for at etablere en klar standard for digitalis ydeevne. I mellemtiden kunne firmaer som Parke-Davis fortsætte med at hævde, at deres produkt var i overensstemmelse med højere standarder.

Generisk: The Unbranding af moderne medicin

Købe

I de midterste årtier af det tyvende århundrede skabte skæringspunktet mellem fysiologi og farmakologi nye problemer for opstillerne af offentlige farmakopéstandarder. Da han henvendte sig til American Society of Hospital Pharmacists i august 1960, et par måneder efter Kefauver-høringerne om generiske navne, klagede Gerhard Levy fra University of Buffalo School of Pharmacy over, at farmaceuter havde et meget begrænset sæt værktøjer til at evaluere ligheder og forskelle i farmaceutiske produkter. Produkter. Levy pegede på det banebrydende arbejde udført af forskere ved Canadian Food and Drug Laboratories i Ottawa – herunder J. A. Campbell og D. G. Chapman – som begyndte i begyndelsen af ​​1950'erne at studere absorptionen af ​​mikronæringsstoffer som riboflavin fra forskellige kommercielt tilgængelige multivitaminprodukter på markedet og fandt, at ingen af ​​tabletterne leverede en tilstrækkelig dosis riboflavin til blodbanen.

Selvom alle produkterne indeholdt tilstrækkelige mængder af det kemiske stof riboflavin i tabletform, leverede de bedste af disse tabletter kun 80 procent af den forventede dosis til blodbanen, mens de værste af dem kun leverede 14 procent. Den begrænsede absorption af vitaminer kan have minimal betydning for folkesundheden, påpegede Levy, men de canadiske forskere havde også fundet lignende variation blandt langtidsvirkende præparater af det vigtige antituberkuloselægemiddel p-aminosalicylat.12 Som identitet, renhed og dosering af aktive stof kunne verificeres i alle produkter, problemet med p-aminosalicylat var ikke blevet forudset af eksisterende standarder for lighed. De shellakbelægninger, som producenterne brugte til at fremstille formuleringer med forlænget frigivelse, varierede meget i deres anvendelse og påvirkede kapslens nedbrydningstid i maven og tyndtarmen og derfor dens absorption og overordnede kliniske effektivitet.

Da Chapman og kolleger undersøgte situationen yderligere, bemærkede de, at farmakopébeviser for ækvivalens ikke havde nogen kriterier for at måle, hvordan og hvornår disse lægemidler faktisk blev absorberet i kroppen.

Chapman og Campbells arbejde lagde grundlaget for en ny videnskab om 'biofarmaceutik', der spurgte, hvilken slags viden udover kvaliteten, renheden og doseringen af ​​den aktive ingrediens kunne være nødvendig for at sikre, at to lægemidler var ens. Smith, Kline & French, for eksempel, havde i 1957 patenteret og varemærket deres egen shellacking-teknik - Spansule - som bestod af en række individuelt shellacked pellets indeholdt i en gelatinekapselskall. Da Chapmans gruppe sammenlignede SKFs Dexedrine Spansule med syv andre amfetaminprodukter, fandt de, at mængden af ​​lægemiddel udskilt i urinen efter indtagelse af 15 mg amfetaminkapsler med forlænget frigivelse fra forskellige producenter varierede betydeligt. I et præparat blev der nogensinde afgivet 5 mg af dosis; i et andet præparat blev de fulde 15 mg absorberet på én gang.

Problemet var ikke begrænset til shellak. Næsten ethvert aspekt af et lægemiddels fysiske manifestation, så det ud til, kunne påvirke absorptionen. I 1960 rapporterede en canadisk producent af det blodfortyndende middel dicoumeral klager fra patienter og læger, efter at de havde ændret formen på deres tablet for at gøre den lettere at knække i to. Patienter på dicoumeral krævede gentagne blod- og urinprøver for at titrere et præcist dosisrespons: for meget lægemiddel, og patienten kunne bløde ihjel; for lidt medicin, og patienten risikerede en livstruende blodprop. Alligevel oplevede patienter på det nye lægemiddel øjeblikkeligt et fald i deres blodniveauer, selvom de nye tabletter scorede identisk på USP-tests af renhed, identitet, indhold og desintegration sammenlignet med de gamle tabletter. Selv efter at virksomheden omformulerede formen på deres tabletter igen med ny opmærksomhed på det, de kaldte 'opløsningstid', modtog de nye klager fra læger om, at den resulterende tablet nu var for potent. Efter at have rådgivet læger til at retitere deres patienter på den nye formulering, offentliggjorde forskningslaboratoriet et brev til redaktøren i Canadian Medical Association Journal, hvori det bemærkede, at der var blevet draget to erfaringer fra denne episode:

1. In vitro-data kan ikke bruges til at fortolke, hvad der kan ske in vivo.

2. Forskellige mærker af produkter, selvom de er sammensat ens med hensyn til indholdet af aktive ingredienser, giver muligvis ikke lignende fysiologiske reaktioner. Et varemærke har implikationer ud over kommercialisme.

Da han henvendte sig til fællesskabet af hospitalsfarmaceuter i 1960, præsenterede Gerhard Levy disse og andre nye beviser på væsentlige forskelle mellem lægemidler, der opfyldte alle kompendielle standarder, som bevis for utilstrækkeligheden af ​​eksisterende lighedsvidenskaber. Hans bøn fik følgeskab af flere andre fysiologisk indstillede farmakologer, såsom John G. Wagner, Upjohn-professoren i klinisk farmakologi ved University of Michigan. Ligesom Levy blev Wagner interesseret i de nye problemer, som kapsler med tidsindstillet frigivelse og enterisk overtrukne tabletter medførte. Wagner havde skabt en dyremodel for lægemiddelabsorption ved at træne udsultede hunde til at ligge stille på røntgenborde, fodre dem med enterisk overtrukne tabletter fyldt med røntgenfast kontrastmiddel og derefter optage serielle røntgenbilleder af deres maver for at se, hvor hurtigt indholdet var. af tabletterne blev faktisk frigivet til hundenes fordøjelseskanaler. Wagners røntgenbilleder producerede ubestrideligt visuelt bevis på, at skæbnen for tilsyneladende identiske piller kunne variere meget, når de først var inde i kroppen.

I modstrid med de læger og farmaceuter, der stadig er villige til at tro, at terapeutiske handlinger 'kun skyldes den iboende aktivitet af forbindelsens molekylære struktur', opfordrede Wagner den medicinske og farmaceutiske profession til at kræve yderligere beviser for terapeutisk lighed og forskel. 'Da opløsning, diffusion, absorption, transport, binding, distribution, adsorption på og overførsel til celler, er metabolisme og udskillelse også tæt involveret i lægemiddelvirkning,' konkluderede han, 'er den molekylære struktur, selvom den er af afgørende betydning, kun én faktor. i narkotikahandling.'

Det er ikke overraskende, at Levy og Wagners forskning fandt stærk økonomisk støtte fra den forskningsbaserede medicinalindustri. Wagners forbindelser til industrien var tydelige i titlen på hans begavede Upjohn-stol ved University of Michigan og i hans krydsudnævnelse ved Pharmacy Research Section i Upjohn Corporation. På både Upjohn og University of Michigan udforskede Wagner de måder, hvorpå terapeutisk aktivitet kan påvirkes af leveringen af ​​et lægemiddel til dets målsted. Den nye videnskab om biofarmaceutik dokumenterede variationer i den biologiske tilgængelighed eller biotilgængelighed af et lægemiddel, når det først er indtaget. For de fleste oralt indtagede lægemidler betød dette at studere den proces, hvorved materialet inde i en given kapsel fandt vej ud af kapslen og ind i tarmen, hvordan indholdet i tarmens lumen fandt vej gennem en række membraner ind i blodbanen. , og hvordan et farmaceutisk middel i blodbanen fandt vej til sit ultimative virkningssted.

I løbet af en produktiv forskerkarriere dokumenterede Wagner i detaljer, at vejen fra tablet til mål ofte ikke var en lige linje, men en S-formet kurve: flad på begge sider, men stejl i midten. Meget lave doser af lægemidler resulterede i meget lav absorption, meget høje doser af lægemidler resulterede i meget høje niveauer af absorption, men i midten - især i lægemidler, der var relativt uopløselige i vand og havde en stram margin mellem en utilstrækkelig dosis og en giftig dosis - terapeutisk funktion kan blive dramatisk ændret af små ændringer i opløselighed eller absorberbarhed af ellers molekylært ækvivalente lægemidler. Wagners S-formede kurver dannede også en positiv kritik - udtrykt i en samling af laboratoriepraksis, farmakologisk pædagogik og regulatoriske veje - af, hvordan man skaber nye in vitro og in vivo terapeutiske tests. En delmængde af dette felt vedrørte måling og modellering af, hvordan lægemidler cirkulerede gennem forskellige rum i kroppen, som Wagner og University of California, San Francisco, farmakolog Eino Nelson begyndte at kalde farmakokinetik. Selvom Wagner ikke var den første, der opfandt udtrykket, ville hans arbejde med Nelson om de biologisk relevante forskelle mellem kemisk identiske lægemidler spille en nøglerolle i udbredelsen af ​​denne nye grundlæggende videnskab om farmakologi.


Fra Generisk: The Unbranding af moderne medicin af Jeremy A. Greene. Genoptrykt med tilladelse fra Johns Hopkins University Press.